タイトル：Clinical Efficacy of Nutritional Supplements in Atopic Dermatitis: Systematic Review　アトピー性皮膚炎における栄養補助食品の臨床的な有用性：系統的レビュー

DOI： 10.2196/40857

はじめに

背景

湿疹としても知られるアトピー性皮膚炎(AD)は、激しいかゆみ、乾燥、紅斑の症状を示す慢性炎症性皮膚疾患である。急性期の炎症性変化は浮腫、水胞、滲出性皮膚病変が主体であり、皮膚の肥厚や線維化を含む慢性的な皮膚症状につながる。ADには、内因性と外因性の2つの分類がある。患者の約80%は外因性ADであり、早期発症と総血清IgEレベルの上昇を特徴とする。IgEに対する感作が外因性ADの病因の基本である。逆に、内因性ADは、総血清IgEレベルが正常であり非IgE依存性感作と関連している。

ADの病因は十分に研究されている。急性期は、IL-4、IL-5、およびIL-13によって引き起こされるヘルパーT細胞2型（Th-2）優性応答によって特徴付けられる。このカスケードは、IgE合成、肥満細胞の活性化、好酸球刺激の増加をもたらす。さらに、AD患者の表皮角化細胞は、その後より多くのサイトカインを生成する樹状細胞の活性化を促進するサイトカインである胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)を産生し、Th-2型免疫反応の増幅をもたらす。

構造タンパク質であるフィラグリンは、皮膚バリアを保護する上で重要な役割を果たす。フィラグリンの突然変異や欠乏は、経表皮水分の損失につながり、皮膚のpHに有害な変化を引き起こす可能性がある。これらの変化により、皮膚バリアは環境アレルゲンに対してますます脆弱になり、ADの主要な素因となることが示されている。

これらを考えると、ADの治療には、表皮バリア機能を維持するために必要な因子の補充が含まれる。ステロイドを避けたいという気持ちや効果的な生物製剤が極端に高価格であることがADの第一選択治療への不満となり、経口ビタミンや栄養補助食品などの代替治療選択の需要を生み出した。経口サプリメントは、患者や医療専門家の注目を集める成長産業である。経口サプリメント市場は、幅広い顧客の声に支えられた幅広い可用性と利便性を提供する多様な製品であふれている。現在、これらのサプリメントは、食品医薬品局の統治下で、医薬品ではなく食品として規制されている。

目的

「食品」分類により、医薬品が市場に参入するために必要な有効性と安全基準を満たしていることの証明なしに、これらの製品を顧客が利用できるようになる。医師が補助的な市販治療選択に関して根拠に基づいた助言を行い、患者からの質問に答えられるようになるためには、一般的な栄養補助食品に関連する有用性、安全性、および知見が欠如していることを理解することが最も重要である。このレビューの目的は、AD症状および臨床経過における経口栄養補助食品、プレおよびプロバイオティクス、ビタミン、サプリメントの有効性を評価することである。

方法

PRISMA（体系的なレビューとメタ分析のための優先報告項目）声明がこの研究に使用された。症例対照研究、横断研究、コホート研究、および12歳以上の個人を対象とした5人以上の参加者を対象としたランダム化比較試験（RCT）が含まれていた。症例報告、症例集積研究、総説論文、および13歳未満の参加者による研究は除外した。適格な研究として、ADに関連して経口ビタミン、ミネラル、栄養補助食品を評価する研究、およびADの治療介入としてビタミン、ミネラル、栄養補助食品を評価する研究が含まれていた。 ADの重症度変化を測定するための適格な指標として、Scoring Atopic Dermatitis（SCORAD）、Eczema Area and Severity Index（EASI）、Rajka-Langelandスコア、Investigator Global Assessment（IGA）スコア、Three-Item Severity（TIS）スコア、Dermatology Life Quality Index（DLQI）、主観的なAD重症度、および医師が評価したAD重症度が含まれていた。

1993年から2023年の間に出版された英語の記事については、Scopus、PubMed、MEDLINE（Ovidインターフェース）を検索した。最終検索は2023年6月22日に行われた。検索用語は、「(アトピー性皮膚炎、アトピー性湿疹)および(サプリメント、ビタミン、ミネラル、微量栄養素、魚油、オメガ脂肪酸、プロバイオティクス、プレバイオティクスまたはアップルサイダービネガー、コラーゲン、生薬、繊維)」で構成されていた。

文献の検索結果は、重複を削除し、記事を再評価するためにCADIMA(Julius Kühn-Institut)に出力された。合計3337の研究がスクリーニングされ、独立した2人のレビュアーによって適格性が評価された。意見の相違は、第3の査読者の決定によって解決された。包含基準と除外基準を適用した後、881人の患者を含む18件の研究(n=3、17%がビタミンの評価、n=4、22%が漢方薬化合物を評価、n=2、11%が単一成分栄養補助食品を評価、n=9、50%がプレバイオティクスおよびプロバイオティクスを評価)が選ばれた。

結果

概要

Oxford Centre for Evidence-Based Medicineの評価に従って、含まれる研究の調査結果とエビデンスレベルを表１に要約する。エビデンスレベルは、レベル1（無作為化試験または無作為化試験の系統的レビュー、横断研究、発端コホート研究、コホート内症例対照研究）、レベル2（調査の体系的なレビュー、無作為化試験、一貫した参照基準と盲検化を適用した個別の横断研究、発端コホート研究、例外的に目ざましい効果を持つ観察研究）、レベル3（コホート研究、局所非無作為化サンプル、非連続的研究、一貫した参照基準を適用していない研究）、レベル4（症例集積、症例対照研究、ヒストリカルコントロール研究）、レベル5（メカニズムに基づく推論）として定義される。レベル1は一般的に強いと考えられる証拠を表し、レベル5は一般的に弱いと考えられる証拠を表す。バイアスリスクを評価するためにCochrane Collaboration toolを使い、各研究を評価した。

研究者	研究デザイン	標本数	エビデンスレベル
ビタミン/ミネラル
Hataら	無作為二重盲検プラセボ対照試験	76	1
Javanbakhtら	無作為二重盲検プラセボ対照試験	52	1
Amestejaniら	無作為二重盲検プラセボ対照試験	60	1
生薬
Latchmanら	オープン症例対照試験	48	4
Sheehanら	二重盲検プラセボ対照交差試験	28	2
Alvesら	交差比較試験	52	2
Mehrbaniら	無作為二重盲検プラセボ対照臨床試験	52	1
単一成分
Kawamuraら	二重盲検対照比較臨床試験	112	1
Callawayら	無作為単盲検対照交差試験	20	1
プロバイオティクス
Moroiら	前向き無作為二重盲検プラセボ対照群間比較試験	34	1
Prakoeswaら	無作為二重盲検プラセボ対照試験	30	1
Fangら	プラセボ対照試験	109	2
Dragoら	無作為二重盲検プラセボ対照試験	38	1
Dragoら	前向きパイロット試験	25	2
Litusら	オープン無作為対照比較試験	37	1
Yamamotoら	二重盲検プラセボ対照群間比較試験	57	1
Wangら	コホートパイロット研究	41	3
Matsumotoら	二重盲検プラセボ対照交差試験	10	1

ビタミン

計17%（3/18）の研究は、血清25-ヒドロキシビタミンD（25（OH）D）とADの重症度レベル、またはADの治療介入としてのビタミンD3とビタミンEの関係を評価した。 Hataら（N = 76）は、25（OH）DレベルがADの重症度と相関しているかどうかを調べた無作為プラセボ対照二重盲検試験を実施した。さらに、この研究は、中等度から重度のAD患者に対する21日間の経口ビタミンD3の4000国際単位（IU）の効果を評価した。試験の開始時に、25（OH）DレベルはAD患者と対照患者の間で類似していることが判明し、Rajka-Langelandスコアを使用して評価された25（OH）DレベルとAD重症度との間に相関は見られなかった。参加者は、プラセボまたは4000IUのビタミンD3のいずれかを摂取するためにランダム化され、補給後のグループ間の平均EASIスコアに差は見られなかった。

Javanbakht ら (N=52)は、ADに1600IUのビタミンD3を60日間投与した効果を評価する無作為プラセボ対照二重盲検試験を実施した。この研究では、ビタミンD3群で60日後にSCORAD値が有意に減少したことがわかった(34.8%;P=.004);しかし、プラセボ群とビタミンD3群の差は有意ではなかった。介入群の客観的症状と重症度の変化は、それぞれ38.2%と36.8%であるのに対し、プラセボ群では31.04%と25.2%のより控えめな改善であった（それぞれP=.001とP=.002）。血清25(OH)DレベルとSCORAD値との間に関連性は見つからなかった。

Amestejaniらによる別の無作為プラセボ対照二重盲検試験 (N=60)はまた、60日間にわたってAD患者に対して1日1600IUの経口ビタミンD3を投与した効果を評価した。この研究では、介入の60日後に軽度および重度のAD患者におけるSCORADおよびTIS値の有意な改善が見られた。さらに、ベースラインと比較して60日後に介入グループで平均SCORAD値と総TIS値の改善が見られた(P<.05)。プラセボ群では、どちらの指標にも有意な改善は見られなかった。

Javanbakht ら（N = 52）は、600I Uの全ラセミ体α-トコフェロール（ビタミンE）の60日間の効果を評価する無作為二重盲検プラセボ対照試験を実施した。ビタミンEを投与された患者は、ベースライン（35.7%; P<.001）と比較してSCORAD値が有意に減少し、プラセボ群（28.9%）と比較してより大幅な減少を示した。しかし、プラセボ群と比較して、客観的な症状と重症度は有意な改善が見られなかった。

この研究はまた、60日間毎日600IUのビタミンEと1600IUのビタミンD3を併用摂取した効果を評価した。ビタミンDおよびEを併用したグループではベースラインと比較してSCORAD値（64.3%; P<.005）の有意かつ著しい改善が見られ、重症度の低下も見られた（それぞれ34.8%と35.7%）。この研究では、ビタミンD群（66.8%）、ビタミンE群（70.2%）、ビタミンD群とE群（88.7%）で局所ステロイド使用が減少し、プラセボ群での使用はわずか37.5%の減少であった（P = .05）。

全体として、ADの治療に対するビタミンDまたはEの有効性を裏付ける証拠は最小限しかない。 これらの研究で引き出された有意差は、ベースラインとの比較にのみ関連して発見され、介入とプラセボ群の間に有意な群間差を示す研究はなかった。ビタミンDとEの併用補給の真の有効性を判断するには、より強い力を持つより大きな試験が必要である。

生薬

研究の22%(4/18)は、AD症状に対する漢方薬の効果を評価した。Mehrbani ら（N = 52）は、15日間、中等度から重度のADの患者に対して、2gの凍結乾燥アメリカ根無葛抽出物を含む30gの凍結乾燥ホエイパウダーの有効性を評価する無作為二重盲検プラセボ対照臨床試験を実施した。この研究では、30日後に対照群と比較して、治療群の主観的な症状、特にかゆみと睡眠障害の有意な改善が見られた（どちらの場合もP<.001）。

治療グループの参加者が指摘した副作用には、食欲不振（54.1%）と軽度の胃腸の不快感（16.6%）が含まれていた。他の副作用は報告されておらず、これらの症状によるドロップアウトも報告されなかった。

Alvesらによるプラセボ対照交差試験 (N=52)は、AD患者において８週にわたってケフィアを1日100mL摂取する効果を評価した。重要なこととして、これらの研究者は研究参加者の食習慣を評価する調査を実施し、ケフィアを飲んだ参加者とその対照群の間で多量栄養素や食習慣に有意な違いは見られなかった。これは、対照群と治療群の間のベースラインの食特性が同じことを示している。この研究では、8週間後、治療群は対照群と比較してSCORADスコアが有意に減少したとわかった(P<.001) 。さらに一対比較では、ベースラインと比較して有意に低いSCORAD値を示した(P<.001) 。

Sheehanらによる二重盲検プラセボ対照交差試験の追加研究（最初の研究は私たちの日付パラメータ内に収まらなかった） (N=28)では、難治性ADの患者に対して、Zemaphyte(防風、河原柴胡、クレマチスアルマンディ、赤矢地黄、芍薬、笹草、白癬、浜菱、甘草、荊芥)として知られる植物材料の標準化製剤の有効性を評価した。 参加者は、3ヶ月間は1日１回Zemaphyteを200ml服用し、次の9ヶ月間は病気の重症度に応じて、1日1回、２日1回、または3日に1回服用した。この研究では、１２ヶ月後、対照群と比較して治療群で紅斑と表面損傷（それぞれP = .006およびP = .002）の有意な改善が見られた。注目すべきことに、２ヶ月間実施された元の研究では、治療群と対照群の間でAD症状の改善に有意な違いは見られなかった。12ヶ月間で生化学的側面の異常は見られなかったが、治療グループの参加者が副作用として、一過性の吐き気と腹部膨満を指摘していた。

ラッチマンらによるオープン症例対照研究 (N=48)はまた、中等度から重度の難治性AD患者に対して8週間のZemaphyte服用の効果を評価した。この研究では、8週間の介入群の患者の紅斑および表面損傷の有意な改善が見られた(P<.001) 。

全体として、これらの研究は、主観的なAD症状を緩和するためのZemaphyteやケフィアなどのサプリメントの短期的な安全性と有効性を支持し、検証されたAD指標で有意な群間差が引き出されている。これらの調査結果と、小規模な対照試験によって得られた印象的な結果を確かめるには、より大きな研究が必要である。

単一成分栄養補助食品

計11%（2/18）の試験は、ADの治療介入として単一成分栄養補助食品を評価した。 川村らが実施した二重盲検対照試験(N=120)は、軽度から中等度のAD患者に対して毎日200mgのガンマリノレン酸(GLA;18:3n-6)を補給した効果を4週間にわたって研究した。この研究では、治療群においてベースラインと比較して、8週間後にかゆみおよび視覚的評価スケール（VAS）値の有意な改善が見られた。しかし、VAS、主観的なかゆみ強度、4週間後のかゆみの頻度に関して、治療群と対照群の間に有意な違いは見られなかった。また、医師が評価した皮膚症状（紅斑、丘疹、痂皮、結節、苔癬化、発疹の範囲、またはこれらの項目の合計）にも違いは認められなかった。どちらのグループも副作用は認められなかった。治療前と治療後のステロイドの使用が記録されたが、介入群と対照群の間の使用頻度に違いは見られなかった。

キャロウェイら(N=20)は、AD患者に対して20週間、30mLのオリーブオイルと30mLのヘンプシードオイルを投与した効果を評価する無作為単盲検交差試験を実施した。この研究では、ベースライン（それぞれP = .02、P = .03、およびP = .02）と比較して、局所薬の使用が減少し皮膚の乾燥とかゆみの改善が見られた。しかし、介入群と対照群の違いは有意ではなかった。研究参加者に有意な副作用は認めなかった。

これらの研究は、グループ間の改善が有意でないため、ADに対するGLAまたはヘンプシード補給の有効性を裏付けるものではない。成人のAD症状を緩和するための使用を裏付ける最小限の根拠でしかない。

プロバイオティクス

合計で、包含基準を満たした研究の50%(9/18)は、AD症状と臨床経過に対するプロバイオティクスの効果を評価したものであった。モロイら  (N=34)は、加熱滅菌したLacticaseibacillus paracasei K71を１日100mg（2×10¹¹コロニー形成ユニット[CFU]/g）摂取した効果を12週間にわたって調査した前向き二重盲検RCTを実施した。主観的皮膚重症度スコアは、8週と12週（それぞれP<.05およびP<.01）の介入群においてベースラインから有意に低下し、プラセボ群では有意な改善は認められなかった。しかし、皮膚の重症度スコア、かゆみスコア、または生活の質の改善の変化について、12週間の終わりに介入とプラセボ群の間に有意な違いは見られなかった。この研究はまた、12週間にわたって介入群と対照群の間で局所薬の使用に有意な違いは見られなかった。研究に関連する重篤な有害事象は経験されなかった。

Prakoeswa ら(N=30)は、８週間にわたって2240g(2 × 10¹⁰CFU/g)のLactiplantibacillus plantarum IS-10506摂取をプラセボと比較した無作為化二重盲検対照試験を実施した。この研究では、8週間後、介入群は対照群と比較してSCORAD指数が有意に低いことがわかった(P=.002)。

ファングら(N=109)はまた、AD患者で8週間、L plantarum CCFM8610またはBifidobacterium bifidum F35 CCFM16凍結乾燥粉末1×10⁹ CFU摂取した有効性を探るプラセボ対照試験を実施した。この研究では、8週間後、L plantarumを服用している患者は、ベースラインと比較してSCORADスコアが有意に改善した(P<.05) 。他のグループではSCORADスコアの改善は見られなかった。グループ間で有意差は見られず、どのグループのDLQIスコアにも有意な改善は見られなかった。どのグループのどの患者でも有害事象は経験されなかった。

ドラゴらによる別の無作為二重盲検プラセボ対照試験 (N=38)は、16週間毎日中等度から重度のADの成人に対して1 × 10⁹ CFU/g のLigilactobacils salivarius LS01を投与した効果を調べた。この研究では、治療期間の終わりにプロバイオティクス群のみでSCORADスコアが有意に減少した(P<.001) 。また、8週間および16週間の治療後のDLQIスコアの有意な改善が見られ（それぞれP=.002、P=.004、およびP=.002）、治療中止後少なくとも4週間持続した。プラセボ群では、いずれの期間でもどちらの指標にも有意な改善は見られず、16週間の間、どちらのグループからも有意な有害事象は報告されなかった。

ドラゴら（N = 25）は、1袋あたり5×10^９CFU のLsalivarius LS0、2×10⁹ CFUのStreptococcus ST10、125mgのタラガムの凍結乾燥混合物を１ヶ月間、AD患者に投与した有効性を評価する追加の前向き対照パイロット試験を実施した。30日の終わりに、介入群の患者は、ベースラインと比較してSCORAD値が有意に改善した(P<.001) 。さらに、月末に、介入群のSCORAD値はプラセボ群よりも有意に低かった(P=.02)。この研究中、参加者のいずれにも重大な有害事象は経験されなかった。

Litus ら(N=37)は、ADの標準治療(フルチカゾンプロピオン酸0.005%軟膏およびエモリエント)に1日2回のプロバイオティクス(Lactobacillus acidophilusおよびBifidobacterium animalislactis)を4週間併用することの有効性を評価するオープン無作為対照並列試験を実施した。この研究の参加者は、総IgEレベルに基づいてグループに分けられ、総IgEレベルが100 IU/mLを超える患者は外因性またはIgE依存性ADに分類され、総IgEレベルが<100 IU/mLの患者は内因性またはIgE非依存性ADに分類された。患者は、CD14受容体遺伝子(CCおよびTT)の遺伝子型に従ってさらに層別化された。

この研究では、局所療法に加えてプロバイオティクスを受けた外因性AD患者のCCとTT遺伝子型の両方について、28日後にSCORAD値の有意な改善が見られた（それぞれP=.001とP=.02）。局所治療のみのグループでは有意な違いは見られなかった。内因性AD患者では、すべてのグループ（追加のプロバイオティクスで治療されたグループとそうでないグループ）のSCORAD値の有意な改善が見られた。また、28日後のSCORAD値の改善は、プロバイオティクスと局所療法を併用した内因性AD及び外因性ADの両群で局所療法単独群よりも有意であった（それぞれP = .02およびP = .02）。

この研究はまた、DLQIスコアの変化を評価し、4週間、CCおよびTT遺伝子型の外因性AD患者に対して局所治療に加えてプロバイオティクスを併用した群と局所療法単独群の両方で改善が見られた。また、この研究では、これらのうち2群間で有意差が見られた(P=.01) 。内因性ADを持つすべてのグループ（遺伝子型と介入の両方での分類）でDLQIスコアの有意な改善が見られたが、これらのグループ間での有意な違いは見られなかった。

山本らによる別のプラセボ対照二重盲検群間比較研究（N = 57）は、24週間毎日ADに対して20.7mgの加熱殺菌し乾燥させたL acidophilus L-92を投与する効果を評価した。プラセボ群と介入群のいずれでも副作用は見られなかった。介入群のIGA、EASI、およびSCORAD値は、プラセボ群よりも8週目と24週目に有意に低かった。具体的には、SCORAD値の8週、16週、24週（それぞれP=.02、P=.01、P<.001）、EASIスコアの8週と16週（それぞれP=.05とP=.09）、IGAスコアの16週と24週（それぞれP=.03とP<.001）で介入群とプラセボ群の間に有意な差が見られた。SCORADは改善が見られる時の最初の尺度であり、かゆみや睡眠不足に関連する主観的な症状がプロバイオティクスの使用で最初に減少したことを示唆した。

ワンら(N=41)は２ヶ月間、１カプセルあたり2×10¹⁰CFUのLactaseibacillus rhamnosus GG、L acidophilus GKA7、Lactococcus lactis GKL2、Lacticaseibacillus casei GKC1、L paracasei GKS6、B bifidum GKB2、B animalis lactis GKK2を含むプロバイオティクス混合物と1カプセルあたり10mgの加熱殺菌したL plantarumを含むポストバイオティクス、軽度から重度のADに対しては1カプセルあたり22mgのイヌリンを含む３種のプレバイオティクスの効果を評価するためのコホートパイロット研究を実施した。 この研究では、ベースラインと比較して8週間後のAD患者のEASIスコアの有意な改善が見られたが、臨床的に重要な差は最小限も見られなかった(P<.001) 。ワンらは、重度のAD患者と比較して、軽度のADの患者（P<.001）においてより多くの患者が改善したことを発見した。これは、重度のAD患者のより深刻な不均衡な腸内細菌叢と比較して、軽度のAD患者のディスバイオーシスの回復が比較的容易であるためである。

松本らによる追加の二重盲検プラセボ対照交差研究(N=10)は、B animalis lactis LKM512 (5.2 × 10⁷CFU/g)、Lactobacillus delbrueckii bulgaricus LKM1759 (4.7 × 10⁸CFU/g)、およびS thermophilus LKM1742 (4.7 × 10⁸ CFU/g)を含む100gのプロバイオティクスヨーグルトの効果を調査した。この研究では、「かゆみ」と「ひりつき」の改善がそれぞれプラセボ群では10%、25%であるのに対して、介入群の患者では40%、37.5%であった。

全体として、プロバイオティクスの特定の株の使用において最小限の副作用でAD症状を改善することを支持する弱い根拠がある。Lactobacillus acidophilus、L salivarius、およびL plantarumはすべて、プラセボと比較して検証された指標においてAD症状を大幅に改善した。これらのサプリメントの利点を最大化するために、適切な投与、時期、およびイヌリンなどの効果的な添加物を決定するために、より多くの研究が必要である。

考察

ビタミン

ビタミンDは、食事や日光曝露により得られる脂溶性ビタミンであり、骨の発達、カルシウムの調節、感染症に対する免疫反応に重要な役割を果たす。無症候性ビタミンD欠乏症は一般的であり、世界中の10億人を超える人々に影響を及ぼしている。ビタミンDは、生来の免疫系を調節する抗菌ペプチドであるカテリシジンの産生に役割を果たす。カテリシジンは、ADにおける局所ステロイド療法が効かない一般的な原因である感染症から皮膚を保護するのに役立つ。ビタミンD受容体は、ケラチノサイト、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞など、多くの細胞にも存在する。さらに、UV光線療法は重度のADに対する効果的な治療法であり、光線療法が免疫抑制とビタミンDの産生に役割を果たしていることを支持する報告がある。

合計11%（2/18）の研究が、ベースラインのビタミンDレベルとADの重症度との関連性を評価したが、どちらの研究も相関性は見られなかった。18の研究のうち、3（17%）のRCTは、AD症状に対するビタミンDの有効性を評価し、短い試験では、ビタミンD補給による平均EASIスコアに変化は見られなかった。他の67%（2/3）の研究では治療期間を60日に延長し、両方ともベースラインと比較してSCORADとTIS値の有意な改善が見られた。しかし、これらの改善はプラセボ群のものと有意差はなく、ADの効果的な治療介入としてビタミンDを使う根拠は弱い。

これらの研究の限界として、患者で使われていた局所ステロイドやAD療法が考慮されていない。さらに、標本数が小さいため、治療群とプラセボ群との大きな違いを示すのが難しい。その有効性と有意な群間差を示すためにビタミンDの可変用量による縦断的研究が必要である。

ビタミンEは脂溶性ビタミンであり、人間の皮膚の主要な生理学的バリアをなす抗酸化物質として作用する必須栄養素であり、いくつかの研究では、食物抗酸化物質とアトピー性疾患との関連性が見出されている。高濃度のビタミンE摂取は、血清IgEレベルとアレルゲン感作の低下と関連していることも判明している。

18の研究のうち、ビタミンDとEの併用療法（それぞれ1600 IUと600 IU）に加えて、ビタミンEの補給を評価したRCTはわずか1つ（6%）であった。ビタミンD試験と同様に、この研究では、プラセボ群と比較してSCORAD値の大きな改善が見られた。しかし、これらの改善に有意差はなかった。注目すべきは、ビタミンDとEを組み合わせたグループでは、他の介入群及びプラセボ群と比較して、60日間の試験期間の終わりにSCORAD値と客観的な症状が著しく改善し、二重補給がADの重症度をより大きく改善する役割を果たす可能性があることを示唆した。この研究はまた、参加者グループ全体で局所ステロイドの使用を有意に減らし、その減少はビタミンDとEの組み合わせグループで特に見られた。この研究は、ADの補助治療のためのビタミン補給に関するより多くの研究の基礎を提供し、複合補給が有益な効果をもたらす可能性があることを示唆している。

生薬

ホエイは牛乳由来のタンパク質であり、システインを細胞内抗酸化物質であるグルタチオンへ細胞内変換することで、抗酸化特性を有することが示唆されている。アメリカ根無葛は、てんかん、精神病、麻痺、皮膚病の治療のために伝統医学で一般的に使用される寄生植物である。根無葛の種子は、免疫調節および抗炎症効果を有することが示されている治療化合物であるフラボノイド、特にケルセチン、ケンフェロール、およびルチンが豊富に含まれている。特にケルセチンは、Thサイトカイン産生を阻害し、肥満細胞分泌を阻害することによって炎症を軽減する。

18の研究のうち、1（6%）つのRCTは、15日間の凍結乾燥ホエイパウダーとアメリカ根無葛の抽出物がADに及ぼす影響を評価し、対照群と比較して介入群の痒みおよび睡眠障害の有意な改善が見られた。この大幅な改善は、治療が中止されてから15日間も持続した。この研究の限界として、標本数の小ささ、多数の交絡要因の存在、および検証されたスケールの使用とは対照的に症状報告が主観的であることが含まれる。しかし、これらの有望な結果は、この補足療法の有効性と安全性を真に決定するために、ADの重症度を測定するための検証された指標を使用して、縦断的でより大きな追加試験の必要性を示唆している。

ケフィアは、腸内細菌叢に有益な効果をもたらし、そのプロバイオティクス特性のために消化器系の健康を改善すると報告されている発酵食品である。炎症性サイトカインの放出と免疫異常調節によって、腸内のディスバイオーシスが上皮透過性に寄与する可能性があることを示唆する。ケフィアは、抗炎症活性や抗菌活性など、さまざまな有益な効果を有することが示されている多数の生理活性化合物を生成する乳酸菌と酵母の混合物で構成されている。

単一の交差試験では、毎日のケフィア摂取がAD患者に及ぼす影響を検討し、それぞれのベースラインと比較してまた対照群と比較してもSCORAD値の有意な改善が見られた。これらの知見は、二重盲検プラセボ対照試験ではないため根拠として弱く、研究の交差性として、腸内細菌叢の長期的な変化が研究のウォッシュアウト期間よりも長く持続する可能性があるために制限となる。しかし、この小規模試験の肯定的な結果と8週間にわたり副作用がみられなったことで、より大きなRCTの必要性が示された。

18の研究のうち、包含基準を満たした2（11%）つの個々の研究は、防風、河原柴胡、クレマチスアルマンディ、赤矢地黄、芍薬、笹草、白癬、浜菱、甘草、荊芥からなる植物材料の標準化製剤であるZemaphyteの有効性を評価した。この化合物は免疫学的変化を引き起こし、血清IgE複合体と血清IL-2受容体の両方を減少させることが示されている。減少したIgE複合体は、IgEの肥満細胞、B細胞、好酸球、および単球への結合を防ぎ、皮膚の損傷を悪化させる可能性のある炎症分子を減らす。IL-2受容体は活性化T細胞によって発現され、血清中のその量は表面発現を反映する。したがって、このパラメータはT細胞の活性化を監視するのに有用である。血清可溶性IL-2受容体レベルはAD疾患活性と相関し、局所ステロイドを使用した治療で改善することが示されている。

どちらの研究も、ベースラインと比較して、治療群の紅斑と表面損傷の有意な改善が見られた。より長い期間（1年）の試験では、プラセボ群と比較すると、介入群におけるこれらの指標の両方に有意差が見られた。これらの研究の結果は、成人ADの治療におけるZemaphyteの有効性に関する有望な証拠を提供し、このサプリメントの有効性と安全性を真に評価するためにより大きなRCTが必要とされる。両研究の限界として、参加者が脱落するにつれて偏りが出やすく、標本数が小さく、多数の交絡要因が存在していることが挙げられる。

単一成分サプリメント

GLAは、経表皮水の損失を阻止し、表皮の過剰増殖を抑えるのに有益であることが示されている。GLAはリノレン酸(LA)から代謝され、GLAとLAの両方が抗炎症および抗発がん作用を持つオメガ6多価不飽和必須脂肪酸である。GLAは、IL-1β、IL-6、腫瘍壊死因子(TNF)-αなどの炎症性サイトカインを特異的に減少させる。

18の研究のうち、1（6%）つのRCTはAD重症度に対するGLAの有効性を評価し、介入群においてベースラインからの症状の有意な改善を認めたが、対照群に有意な変化はなかった。しかし、これら2つのグループの差は有意ではなかったため、この研究から引き出すことができる結論は制限されている。さらなる制限には、標本数の小ささと軽度から中等度のAD患者のみを対象としている点が挙げられ、症状の重症度が低い患者で有意な症状の改善を確認するのは難しいかもしれない。さらに、グループ間の局所コルチコステロイドの使用の変化が含まれていない点も、治療としてのGLAの有効性が限られていることを示唆している。

ヘンプシードオイルはまた、生物学的に活性な代謝物GLAとステアリドン酸に加えて、必須脂肪酸LAとα-LAを高濃度に含有する。これらの多価不飽和脂肪酸は、2.1:1のオメガ6対オメガ3比で存在し、炎症の軽減や大腸がんのリスクの軽減など、人間の健康にさまざまな有益な効果をもたらす可能性がある。オメガ3脂肪酸とオメガ6脂肪酸の不均衡は、ADで観察されたアトピーおよび炎症反応に寄与すると仮定されている。

単一の交差研究では、主観的なAD症状に対してオリーブオイルとヘンプシードオイルの効果を比較評価し、介入の4週間後に皮膚の乾燥とかゆみの有意な改善が見られた。しかし、オリーブオイルとヘンプシードオイルのグループの間に大きな違いはなかった。この研究は、サンプルサイズが小さく、研究期間が短く、対照の欠如が制限となっている。研究の規模の小ささと重要なグループ間の調査結果の欠如により、ADに対するヘンプシードオイルの有効性を正確に評価することは困難であり、ADに対する多価不飽和脂肪酸の真の効果を評価するために、より大きく厳格な研究が必要である。

プロバイオティクス

プロバイオティクスは、腸内細菌叢を正常なバランスに回復すると考えられている生きた微生物です。プロバイオティクスは、多くの異なる細菌種と株で構成されており、最も一般的にはLactococcus、Saccaromyces、およびBifidobacterium generaに属す。マウスと皮膚モデルで行われた研究では、プロバイオティクスは炎症性サイトカインの阻害と皮膚の水分補給の改善を通じて免疫調節不全を弱めることが示されている。ADの患者はまた、健康な患者と比較して異常な腸内細菌叢を有し、ビフィズス菌の濃度が低く、ブドウ球菌の濃度が高い。プロバイオティクスは、正常な腸内細菌叢を回復する能力があるため、AD患者にとって有益であると考えられていますが、異常な細菌叢がADの原因であるか結果であるかは、物議を醸しているままである。

Lacticaseibacillus paracasei K71は、in vitroとin vivoの両方でIgEの合成を減少させる。単一のRCTは、AD患者に対するこの株の影響を１２週間にわたって評価し、介入群においてベースラインと比較して皮膚重症度、VAS、およびQOL障害スコアの改善が見られたが、プラセボ群と比較して改善に有意差はなかった。この研究の限界には、標本数の小ささと対照の欠如が含まれる。

Th-1、Th-2、Th-17、およびFoxp3 Treg細胞の不均衡による免疫系の調節不全は、ADの病理学的プロセスの重要な要素である。プロバイオティクスを服用している人においてIL-10の産生増加及びIgE、TNF-α、IL-5、IL-17の減少を支持する証拠がある。Lactiplantibacillus plantarum IS-10506は、TLR受容体の調節を通じて腸内細菌叢を刺激することでTh-1およびTh-2のサイトカイン分泌を抑制し、AD症状を緩和する可能性を示唆している。

18の研究のうち、2つ（11%）の別々のRCTは、8週間のSCORAD値に対する毎日のL plantarumの有効性を評価した。どちらも、SCORAD値がベースラインから治療群で有意に改善したことを示した;しかし、対照群と比較して、介入群のSCORAD値に有意な差が見られたのは1つの研究のみである。重要な制限には、標本数の小ささと観察期間の短さに加えて、両方の研究における多数の交絡要因が含まれている。しかし、結果は、この介入の短期的な有効性を裏付ける有望な根拠となる。両方の研究におけるグループ間の有意差の欠如は、知見を弱めるが、研究規模の不足の結果であり、この特定の株に関するより広範な研究が待たれる。

18の研究のうち、2つ（11%）の別々の研究が、別の乳酸菌株であるL salivariusの有効性を評価した。この株は、アレルゲン誘発性呼吸過剰反応を低下させ、インターフェロンγレベルを増加させる。1つの試験では、この株のみの有効性を評価したが、もう1つの試験では、S thermophilusを含むプロバイオティクス株の組み合わせで使用した。どちらの研究も、ベースラインからのSCORAD値の有意な改善が見られた。後者の研究はまた、対照群と比較して介入群に有意な差が見られた。後者の研究はまた、タラガムと組み合わせて追加のプロバイオティクス株として高用量のL salivariusを使用した。この組み合わせは、胃粘膜に付着し、腸のバリア機能を高めるゲル複合体を形成することが示されている。介入が中止されてから1ヶ月後、治療グループは対照と比較してSCORAD値の有意な改善を示し続けた。これらの有望な結果は、L salivariusとS thermophilusとタラガムとの使用のさらなる研究の必要性を諭す。しかし、これらの研究の限界には、同時局所療法または他の治療に関するデータの欠如が含まれる。さらに、標本数が小さく、中止から4週間後のフォローアップデータが不足しているため、長期的な有効性を測定することも困難である。

研究の11%（2/18）で追加の乳酸菌株であるL acidophilusの有効性について試験された。1つは単独で株を評価し、もう1つはB animalis lactisを併用した。L acidophilusのみの試験患者は、プラセボ群と比較して24週間後にIGA、EASI、およびSCORAD値に有意な改善を示した。二種のプロバイオティクス併用試験の参加者は、総IgEレベルに基づいてグループに分けられた（外因性：総IgEレベル>100 IU / mL;内因性：総IgEレベル<100 IU / mL）。その後、患者はCD14受容体遺伝子であるCCおよびTTの遺伝子型に従ってさらに層別化された。染色体5q31.1のCD14受容体遺伝子座には、IgEの合成に関与する遺伝子が含まれている。

この研究では、外因性のADおよびCC遺伝子型を持つ参加者がプラセボ群および他の介入群と比較して、SCORADおよびDLQIスコアにおいて最も重要な改善が見られた。しかし、内因性およびTT遺伝子型グループではベースラインと比べて、SCORADおよびDLQI値の改善には有意差が見られなかった。

内因性および外因性グループとTTおよびCC遺伝子型を持つ患者の違いとして、外因性ADおよびCC遺伝子型を有する患者においてはII型免疫応答の活性が高いと説明できる。遺伝的多型と微生物に対する免疫系の反応は、ADで見られる皮膚の炎症に寄与する可能性があり、この反応の一部は、グラム陰性細菌のエンドトキシンによるCD14/およびTLR4受容体複合体の活性化に起因すると考えられている。CCとTT（それぞれホモ接合性シトシンとチミン）を含むさまざまな多型は、アトピー性疾患の発症に影響を及ぼし、CT遺伝子型を持つ個人と比較して、皮膚検査の陽性数、アトピーのリスク、および総IgEのレベルがCC遺伝子型を持つ個人で増加することを示している。プロバイオティクスは、総IgEを減少させ、炎症を軽減し、制御性T細胞を刺激し、Th-2細胞を阻害し、TNF-αレベル、肥満細胞の脱顆粒、好酸球の増殖を抑制する。これは、プロバイオティクス乳酸菌がTh-1応答を強化し、IL-10やTGF-βなどの抗炎症サイトカインを刺激することによってなされる。

ビフィズス菌は、適応性および先天性免疫応答の調節、病原体の侵入と定着の抑制、腸の恒常性の改善による免疫系への影響など、人間の健康にさまざまな有益な効果をもたらすとされるプロバイオティクスの１属である。あるプラセボ対照試験では、SCORAD値に対するB　bifidumの効果を直接検討し、ベースライン及び対照群と比較して、この介入における改善は見られなかった。

別の11%(2/18)の試験研究では、乳酸菌とビフィズス菌の両方を含むプロバイオティクス株の組み合わせの有効性を調べた。Bifidobacterium、Akkermansia、Faecalibacteriumを含む多数の腸内細菌レベルの低下は、早期発症ADに関連している可能性がある。したがって、これらの研究は、乳酸菌が微生物叢に直接定着し、人間の腸内で通常豊富であるビフィズス菌などの複数の株を再増殖させることにより、AD症状を改善させることを期待していた。これらの成長促進効果は、多数の細菌種によるプロピオン酸、酢酸、酪酸などの短鎖脂肪酸の産生により、抗炎症作用を発揮する可能性がある。プレバイオティクスの添加によるプロバイオティクスの効果を評価する研究では、ベースラインからのEASIスコアの有意な変化が見られ、プロバイオティクスのみを評価する試験では、介入群で主観的な症状のより大きな改善が見られたが、この違いは有意ではなかった。

これらの試験は、標本数が非常に小さく、多数のプロバイオティクス株とプレバイオティクスが含まれているため治療の効果的な成分がわからず、これらの特定の菌についての知識を発展させるものではない。単一株プロバイオティクスサプリメントと比較して、これらの併用療法の全体的な効果と有効性を決定するために、より多くの研究が必要である。

結論

経口サプリメントは人気が急上昇し続けており、患者はAD症状を治療および緩和するための医療代替手段としてこれらの市販オプションに目を向けることがよくある。これらのサプリメントは食品医薬品局によって規制されていないため、市場に参入する前に薬と同じ安全性または有効性の基準を満たす必要はない。したがって、患者に正確で最新の情報を提供するために、医療専門家が経口サプリメントに関して利用可能な現在の臨床データを認識することが基本である。

全体として、AD症状の緩和のための1つの栄養補助食品の介入を支持する証拠は弱いものしかない。複数の試験（4/18、22%）は、アメリカ根無葛抽出物を含むZemaphyte、ケフィア、フリーズドライホエイなどのサプリメントの有望性を示した。しかし、これらの試験の多くにおいて標本数が小さく、対照が欠如しているため、これらの介入の真の価値を決定するためにより大きくより強力なRCTが必要不可欠である。ADの臨床経過におけるプロバイオティクスの有効性について最も多くの根拠が認められた。多数の研究（9/18、50%）は、多数の細菌プロバイオティクス株を評価し、多くはAD症状の改善に重要な見込みを示した。Lactiplantibacillus plantarum、L salivarius、およびL acidophilusは、複数の研究（6/18、33%）で有効性と安全性の証拠を具体的に示したが、ADの補助治療としての使用を支持する証拠としては弱い。 より広い集団に対するこれらのサプリメントの真の有効性を判断するには、より大きくより広範なRCTが必要である。

皮ふキャンポイント

✔︎ビタミンDは抗菌ペプチドであるカテリシジンの産生に関わり、ADにおいて二次感染から皮膚を守っています。また、ビタミンEは皮膚の生理学的バリアをなす抗酸化物質として作用し、血清IgEとアレルゲン感作を抑えることがわかっています。ただし、ビタミンDとビタミンEはそれぞれ単体での有効性は示されておらず、併用した場合にはADの臨床症状の改善が見られる可能性が示唆されています。

✔︎アメリカ根無葛は免疫調節および抗炎症効果を有することが示されており、てんかん、精神病、麻痺、皮膚病の治療のために伝統医学で一般的に使用されています。ケフィアは抗炎症活性や抗菌活性など、多様な効果を有する生理活性化合物を生成する乳酸菌と酵母の混合物です。Zemaphyteは免疫学的変化を引き起こし、血清IgEと血清IL-2受容体の両方を減少させることで炎症細胞を減らします。生薬では上記３種の使用がAD治療に有効である可能性が示唆されています。

✔︎ω６脂肪酸であるGLAは抗炎症作用を持ちますが、ADに対する有効性に関しては適切な研究がされていないため、更なる研究が待たれます。

✔︎プロバイオティクスは炎症性サイトカインの阻害と皮膚の水分補給の改善を通じて免疫調節不全を改善することが示されています。Lactiplantibacillus plantarum、L salivarius、L acidophilusは、複数の研究で有効性と安全性が示されました。

✔︎ビタミン、生薬、プロバイオティクスの一部の成分はADに対する有効性が示唆されていますが、ADの補助治療選択肢とするにはいずれにおいても更なる大規模研究が必要です。

✔︎本研究結果の一部は獣医療にも外挿することができます。人医療と獣医療の研究結果に若干のずれがありますが、これまでに犬のアトピー性皮膚炎においても必須脂肪酸やプロバイオティクス、ビタミンEなどのサプリメントの有効性が示されてきています。